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Martine Bagot - le samedi 07 décembre 2019

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Un microbiote cutané équilibré préserve l’immunité et la régénération cutanées
Une étude publiée dans Science montre la présence de lymphocytes T mémoire CD4 et CD8 résidents dans la peau, spécifiques de germes commensaux et produisant de l’IL-17. En cas d’agression cutanée et en réponse à la production d’alarmines (IL-1, IL-18, IL-25 et IL-33), ces lymphocytes se modifient et produisent des cytokines Th2, IL-5 et IL-13, qui favorisent la réparation tissulaire. Cet article démontre la plasticité et l’adaptabilité des lymphocytes résidents spécifiques de la flore commensale. Ces cellules jouent probablement un rôle important dans l’homéostasie et les phénomènes inflammatoires au niveau cutané. Le microbiote cutané équilibré permet ainsi le maintien d’un répertoire complexe de cellules immunes indispensables non seulement pour les défenses immunitaires cutanées mais aussi pour la réparation et la régénération d’une peau normale. 

Harrison OJ, Linehan JL, Shih HY, Bouladoux N, Han SJ, Smelkinson M, et al. Commensal-specific T cell plasticity pro- motes rapid tissue adaptation to injury. Science 2019;363(6422) 


De la nécessité de développer de nouveaux critères internationaux d’évaluation
Plusieurs études ont confirmé la supériorité de la machine à l’homme dans le diagnostic de naevus et de mélanomes [1-3]. Au-delà de la dermatologie, de très nombreuses publications ont fait état en 2019 des performances de l’IA. Deux articles publiés dans Nature Medicine montrent ainsi que l’IA peut améliorer le diagnostic précoce de cancer du poumon sur le scanner thoracique et faciliter le diagnostic des pathologies pédiatriques. Plus de 30 algorithmes d’IA ont ainsi été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) et plus de 300 essais cliniques ont été enregistrés, ce qui laisse présager une profonde modification du système de santé et du parcours de soins des patients. Il est toutefois indispensable de développer pour ces essais de nouveaux critères internationaux consensuels afin d’évaluer si les nouveaux algorithmes reposant sur l’IA ont réellement une pertinence pour la prise en charge des malades et doivent désormais entrer dans les procédures de soins courants.  

 [1] Brinker TJ, Hekler A, Enk AH, Klode J, Hauschild A, Berking C, et al. Deep learning outperformed 136 of 157 dermatologists in a head-to-head dermoscopic melanoma image classification task. Eur J Cancer 2019;113:47-54.
[2] Hekler A, Utikal JS, Enk AH, Solass W, Schmitt M, Klode J, et al. Deep learning outperformed 11 pathologists in the clas- sification of histopathological melanoma images. Eur J Cancer 2019;118:91-6. 

[3] Marka A, Carter JB, Toto E, Hassanpour S. Automated detec- tion of nonmelanoma skin cancer using digital images: a sys- tematic review. BMC Med Imaging 2019;19:21. 

 

Développement de nouvelles immunothérapies 

Les inhibiteurs de points de contrôle immunologique ont révolutionné le traitement de nombreux cancers. Malheureusement tous les malades ne sont pas répondeurs à ces traitements. Il est donc important de développer de nouvelles immunothérapies. Le blocage du récepteur inhibiteur NKG2A augmente les réponses immunitaires en stimulant les lymphocytes NK et les lymphocytes T CD8 cytotoxiques chez la souris et chez l’homme. Une étude chez la souris montre que l’addition d’un anticorps anti-NKG2A peut induire des réponses anti tumorales chez des souris qui étaient résistantes aux anti-PD1 [1]. Le monalizumab est un anticorps humanisé anti-NKG2A qui stimule l’activité́ NK contre différentes tumeurs [2]. Une étude de phase II de l’association monalizumab et cétuximab chez des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou réfractaires a montré des réponses chez 31 % des malades. 

Un article publié dans Cell rapporte le développement d’anticorps trifonctionnels qui activent les cellules NK en liant deux récepteurs activateurs, NKp46 et CD16 sur la cellule NK et un antigène tumoral sur la cellule cancéreuse [16]. Ces anticorps trifonctionnels sont plus puissants in vitro que les anticorps thérapeutiques ciblant le même antigène. Ils ont les mêmes caractéristiques pharmaco- cinétiques que des IgG classiques, pas d’effets collatéraux, et présentent une activité́ anti tumorale efficace dans des modèles murins. 

Un autre article démontre l’intérêt d’une nouvelle voie de signalisation, la voie CD39/CD73. La production d’adénosine par ces ectoenzymes participe à la génération d’un micro-environnement antitumoral suppresseur. Deux anticorps ont été́ générés, dirigés contre les molécules CD39 et CD73 permettant le blocage de l’hydrolyse d’ATP en adénosine [3]. Ces anticorps augmentent l’activité́ anti tumorale en stimulant les cellules dendritiques et les macrophages et en restaurant l’activité́ des lymphocytes spécifiques. Ces anticorps représentent un nouvel espoir pour le traitement des cancers, qui pourrait être combiné aux inhibiteurs de points de contrôle immunologique et aux chimiothérapies. 

[1] AndréP,DenisC,SoulasC,Bourbon-CailletC,LopezJ,ArnouxT, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells. Cell 2018;175:1731-43. 

[2] Gauthier L, Morel A, Anceriz N, Rossi B, Blanchard-Alvarez A, Grondin G, et al. Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity. Cell 2019;177:1701-13. 

[3]  Perrot I, Michaud HA, Giraudon-Paoli M, Augier S, Docquier A, Gros L, et al. Blocking Antibodies Targeting the CD39/CD73 Immunosuppressive Pathway Unleash Immune Responses in Combination Cancer Therapies. Cell Rep 2019;27:2411-25. 

Thérapie génique 

Deux articles publiés dans Nature Medicine montrent qu’une thérapie génique utilisant les ciseaux génétiques Crispr-Cas9 peut être efficace dans un modèle de souris de progeria. Cette maladie rare est caractérisée par un vieillissement accéléré́ causé par l’accumulation d’une protéine, la progérine, dès les premières années de vie, par farnésylation qui accentue la toxicité́ de la progérine. La correction grâce à Crispr-Cas9 de la mutation génétique responsable induit un allongement de 50 % de l’espérance de vie des souris après seulement une seule injection [1,2]. Seule une minorité́ de cellules est corrigée (2 à 10 %) mais la production de progérine est réduite de moitié. Un résultat important et encourageant de l’étude est l’absence de toxicité́. 

La technique Crispr-Cas9 a également permis le développement d’un modèle de progeria chez le miniporc [3]. Ces animaux présentent toutes les caractéristiques de la maladie en particulier les atteintes cardiovasculaires et le décès précoce. Ils constituent des modèles précliniques précieux pour optimiser la mise au point de nouveaux traitements chez l’homme. 

La technique Crispr-Cas9 est également prometteuse pour le développement de traitements de l’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive, une génodermatose rare causée par des mutations du gène COL7A1. Le gène normal a pu être restauré dans des fibroblastes [25] et des kératinocytes [4] de patients atteints par cette maladie, avec production de collagène VII fonctionnel. La correction de cellules souches épidermiques a permis la reconstitution à long terme d’un épiderme sain dans un modèle de souris. Aucune toxicité́ ni effet collatéral n’a été́ observé. 

[1]  Beyret E, Liao HK, Yamamoto M, Hernandez-Benitez R, Fu Y, Erikson G, et al. Single-dose CRISPR-Cas9 therapy extends lifes- pan of mice with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nat Med 2019;25:419-22. 

[2]  Santiago-Fernández O, Osorio FG, Quesada V, Rodríguez F, Basso S, Maeso D, et al. Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nat Med 2019;25:423-6. 

[3]  Dorado B, Pløen GG, Barettino A, Macías A, Gonzalo P, Andrés- Manzano MJ, et al. Generation and characterization of a novel knockin minipig model of Hutchinson-Gilford progeria syn- drome. Cell Discov 2019;5:16. 

[4]  Takashima S, Shinkuma S, Fujita Y, Nomura T, Ujiie H, Natsuga K, et al. Efficient gene reframing therapy for recessive dystro- phic epidermolysis bullosa with CRISPR/Cas9. J Invest Dermatol 2019;139:1711-21. 

 

Retrouvez en ligne le supplément « Quoi de neuf en 2019 ? » des Annales de Dermatologie et de Vénérologie : https://quoideneufen2019.elsevierresource.com

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